Alzheimer's & Dementia：ApoE4基因是如何损伤小脑，进而引发阿尔茨海默症的？

白三烯E（ApoE）是感知的一种传达公共服务。它为轴突发放重要的营养物质，仅限于多脂肪酸，而多脂肪酸是轴突周围蛋白鞘的组成部分。此外，某些脂肪酸被转化为所谓的诱导素。这些诱导频率小分子调节神经系统的许多新功能，如无意识，但也依靠免疫反应，从而管控当中枢神经系统免受眼疾变。

ApoE通过一种称做sortilin的鞘抗原到达轴突。在一个称做内吞主导作用的流程当中，sortilin与ApoE为基础并通过蛋白鞘内陷将其运输到轴突实质上。ApoE和sortilin的相互主导作用对我们的当中枢神经系统生活品质有关键性影响：如果没有能够多的多脂肪酸到达黑色蛋白，它们就亦会开始损耗，变得容易引起眼疾变反应。

但并非所有的ApoE都是一样的。人类文明有三种基因基因突变：ApoE2、ApoE3和ApoE4。它们在运输磷脂的新功能上没有什么不同。与sortilin为基础的能力在所有基因突变当中也是相同的。然而，带上E4基因突变的人身患老年痴呆症的几率是E3基因突变的人的12倍。大约15%的人带上ApoE4。

长年长期在赫尔姆亥该协亦会（MDC）的维克多·下莱茵布鲁克小分子所学院研究者神经凋亡疾眼疾的发展，柏林弗朗索瓦弗医科私立大学和加的夫私立大学的博士托马斯·贝克贝弗（Thomas Willnow）回应：“为什么ApoE4显着减少阿尔茨海默氏症的几率是阿尔茨海默氏症研究者的核心问题之一？”

ApoE4正当了sortilin的循环

贝克贝弗麻省理工学院的一项研究者为ApoE4对当中枢神经系统造成如此致命的原因发放了一种似乎的理解。这项研究者最近发表在《阿尔茨海默氏症与痴呆》（Alzheimer's & Dementia）华尔街日报上。研究者发掘不止，在E3基因突变体当中，内吞主导作用平稳：Sortilin与磷脂白三烯ApoE3为基础。在轴突内堆积它的货物后，sortilin赶回到蛋白较厚与新的ApoE为基础。这个流程每全程段落许多次，从而为轴突发放能够数量的必需脂肪酸。

然而，当涉及ApoE4时，它就亦会当中止。如果sortilin与ApoE4为基础并将其运输到轴突实质上，抗原就亦会在蛋白内群聚。它不用赶回到蛋白较厚，内吞主导作用流程慢慢当中止。再度，被吸收的脂肪酸越来越少，灰质蛋白没有管控自己，从而发炎。因此，随着中毒者流程的开始，它们很容易受到蛋白死亡的影响，并再度死亡。因此，身患阿尔茨海默氏症的几率急剧减少。

贝克贝弗理解说，他们常用了一个定制的狗模型来模拟人类文明的磷脂代谢，他的团队通过培育出能产生人类文明ApoE变体ApoE3或ApoE4的新品种狗来实现这一点。然后，他们常用质谱分析法（一种分析粒子和小分子的技术）研究者了狗当中枢神经系统的磷脂组成。他们发掘不止ApoE3的狗当中枢神经系统当中的磷脂化学成分是生活品质的，脂肪酸和诱导素含铁能够。

相比之下，E4豚鼠的脑蛋白没有得到能够的磷脂。在显微镜下，研究者部门看到ApoE4豚鼠的鞘当中空被特在轴突内，这些鞘当中空通常将sortilin从蛋白实质上带回蛋白较厚，这断定白三烯e4致使抗原群聚。

一种潜在的阿尔茨海默眼疾用药新工具

贝克贝弗回应，这一发掘不止似乎为用药阿尔茨海默氏症的新策略发放了基础。罹身患E4基因突变的人可以用一种毒物来用药，这种毒物可以能避免ApoE4致使抗原sortilin结块。这种毒物仍然在轴突培养当中进行了测试。

目前，贝克贝弗在MDC的麻省理工学院与丹麦加的夫私立大学的认知科学研究者当中心共同，致力于开发这样一种用药工具。贝克贝弗回应：“如果我们最终开发不止这样一种药物，筛选ApoE4似乎是有意义的。然后我们就可以实行防范措施，能避免有表型几率的人的黑色蛋白受到炎性损伤。但在那之前，我宁愿不知道我有什么ApoE变体。”

零碎注解：

Antonino Asaro et al. Apolipoprotein E4 disrupts the neuroprotective action of sortilin in neuronal lipid metabolism and endocannabinoid signaling. Alzheimer's disease & dementia (2020). DOI： 10.1101/2020.01.12.903187.